El inicio de la quimioterapia y la antibioticoterapia con el descubrimiento de la penicilina marcan dos parteaguas cruciales en la historia de la medicina. Los antibióticos se consideraban fármacos milagrosos, ya que las curaciones que se obtuvieron con penicilina y con estreptomicina asombraron al mundo, la primera en el manejo y curación de neumonías graves y la segunda con respuesta rápida en pacientes con tuberculosis. En pocos años la aparición de resistencia bacteriana a penicilina y estreptomicina orilló a la búsqueda de nuevos y mejores antibióticos. Pronto aparecieron estos, cada uno con la expectativa de ser activo contra todo tipo de microorganismos sensibles o resistentes, en convertirse en el fármaco mágico; la “Bala mágica” que terminaría con todas las infecciones. El mundo vio la introducción de cefalosporinas, aminoglicósidos, inhibidores de betalactamasas, macrólidos, glicopéptidos, carbapenems, tetraciclinas, quinolonas y monobactámicos. Cada uno tenía cualidades exclusivas y se crearon grandes expectativas con estos compuestos. Sin embargo la aparición de resistencia a cada nuevo grupo de antibióticos fue destruyendo el sueño de encontrar un compuesto indefinidamente eficaz. El fenómeno de la resistencia bacteriana ha sido llamado una crisis mundial, la pérdida de los fármacos milagrosos y el fin del mundo (Armagedon) para

los antibióticos. Los clínicos enfrentamos la aparición de bacterias multirresistentes, de infecciones emergentes que precisan de nuevos tratamientos debido a la presencia de bacterias para las cuales no existe terapia antimicrobiana actual.
   La resistencia bacteriana está relacionada estrechamente con el uso de antibióticos. La presión selectiva ocasiona resistencia lenta o rápidamente pero de forma inexorable a todos los antibióticos. Con el propósito de preservar la utilidad de los antibióticos actuales y los futuros, el clínico debe utilizarlos adecuadamente. Los antibióticos deben utilizarse por la razón adecuada, dosis y tiempo igualmente adecuados. Los antibióticos pueden usarse como profilácticos (los de espectro antimicrobiano estrecho y específico, durante 48-72 horas), como terapia empírica (espectro antimicrobiano amplio durante 72 horas) y como terapia dirigida (espectro antimicrobiano específico durante tiempo específico). Con el propósito de orientar a una selección de terapia antiinfecciosa adecuada a continuación se presenta la actividad antimicrobiana, los mecanismos de acción, los mecanismos de resistencia, la farmacocinética, la toxicidad y las indicaciones de los antibióticos más útiles en la actualidad. Así mismo se presentan guías terapéuticas para patógenos no comunes, para tuberculosis, infecciones por hongos y para infecciones por virus.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

La actividad antimicrobiana de las
penicilinas proviene de la estructura llamada anillo betalactámico que en conjunto con un anillo tiazolidínico y una cadena lateral de ácido 6-aminopenicilínico forman la estructura química básica. Cuando se modifica el anillo betalactámico, la actividad antibacteriana se pierde. Las variables de cadenas laterales

en su estructura química convierten a las penicilinas en compuestos con diferentes actividades antibacterianas y con diversas propiedades farmacocinéticas. Algunas modificaciones de la cadena lateral producen penicilinas resistentes a la hidrólisis producida por diferentes tipos de betalactamasas tanto de bacterias grampositivas como S. aureus, así como algunas producidas por bacilos gramnegativos.

Las penicilinas pueden dividirse en cinco grandes categorías: penicilinas naturales ejemplo la penicilina G potásica, penicilinas resistentes a penicilina como oxacilina, amino-penicilinas como ampicilinas, carboxi-penicilinas como carbenicilina y ureido-penicilinas como piperacilina.


La resistencia a las penicilinas puede ocurrir por tres mecanismos principales: degradación enzimática, imposibilidad de penetración a través de la membrana celular y alteraciones del sitio blanco

Las penicilinas pueden dividirse en cinco grandes categorías: penicilinas naturales ejemplo, la penicilina G potásica; penicilinas resistentes a penicilina como oxacilina; aminopenicilinas como ampicilinas; carboxipenicilinas como carbenicilina y ureidopenicilinas como piperacilina. La actividad de la penicilina G, la fenoximetil penicilina, la penicilina procaínica y la penicilina benzatínica está dirigida principalmente hacia cocos grampositivos no productores de betalactamasas como estreptococos viridans, estreptococos del grupo A, S. pneumoniae, peptoestreptococcus, peptococcus sp. y algunos enterococos. Las penicilinas naturales tienen actividad frente a clostridios exceptuando C. difficile y frente a Actinomices sp. La acción contra cocos gramnegativos incluye sólo a N.meningitidis y N. gonorrhoeae no productoras de betalactamasas y finalmente este grupo actúa en espiroquetas como T. pallidum.
   Las penicilinas resistentes a penicilinasas tienen actividad principalmente para S. aureus y algunos estafilococos coagulasa negativos. Esta actividad incluye estafilococos productores de penicilinasa y resistentes a las penicilinas naturales.
   Las aminopenicilinas se originan al añadir un grupo amino al compuesto básico. Este cambio aumenta el espectro para bacterias como L. monocytogenes, H. influenzae, E. coli, P. mirabilis, Salmonella sp. y Shigella sp.¹
   Las carboxipenicilinas tienen una mayor acción para bacilos gramnegativos incluyendo P. aeruginosa. Estos compuestos además actúan contra Enterobacter, Providencia, Morganella y algunos Proteus indol positivos.
   La última de las categorías las llamadas ureidopenicilinas tienen un espectro similar de acción que las carboxipenicilinas además de tener actividad contra Klebsiella, Serratia, enterococos y anaerobios.^2,3

MECANISMOS DE ACCIÓN
Las penicilinas son agentes

bactericidas que inhiben la síntesis de la pared bacteriana induciendo un efecto autolítico. Las penicilinas se unen a enzimas llamadas proteínas que ligan penicilina (PBP) indispensables para la formación e integridad de la pared celular. Esta pared celular consta de peptidoglican para cuya formación se requieren tres etapas. Las penicilinas impiden la tercera etapa o de transpeptidación debilitando el producto final.^4,5

MECANISMOS DE RESISTENCIA

El uso clínico de las penicilinas actualmente es muy limitado, por la emergencia constante de resistencia a penicilinas naturales, S. aureus y estafilococos coagulasa negativa resistentes a meticilina u oxacilina, mucha resistencia en bacilos gramnegativos a las aminopenicilinas y en P. aeruginosa y otros bacilos gramnegativos a las carboxipenicilinas y ureidopenicilinas.
   La resistencia a las penicilinas puede ocurrir por tres mecanismos principales: degradación enzimática, imposibilidad de penetración a través de la membrana celular y alteraciones del sitio blanco (PBP). La inactivación por betalactamasas es el mecanismo de resistencia más común. Las betalactamasas son mediadas por plásmidos o por cromosomas. Las bacterias grampositivas producen una cantidad de enzimas que son secretadas al espacio extracelular a diferencia de las betalactamasas producidas por bacterias gramnegativas que se localizan en el espacio periplásmico. Las betalactamasas que inactivan penicilina pueden ser inducidas por la presión de antibióticos betalactámicos o ser constitutivas (producción constante de una betalactamasa sin relación con la presión selectiva). Las betalactamasas pueden ser producidas por mutantes dereprimidas con hiperproducción y finalmente pueden ser betalactamasas de espectro extendido.⁶

En las bacterias gramnegativas las proteínas que ligan penicilina se encuentran en la membrana citoplásmica protegida por una membrana externa, un espacio periplásmico, una membrana interna de peptidoglicán y un espacio pericitoplásmico. Las penicilinas para penetrar tienen que pasar por proteínas conocidas como porinas, que son canales para nutrientes celulares y material celular de desperdicio.⁷ Las bacterias resistentes a antibióticos betalactámicos pueden disminuir el número o la permeabilidad de estas proteínas de membrana externa (Omp). La Omp F y la Omp C son las dos proteínas (porinas) principales. Omp F es la más permeable a los betalactámicos. Las bacterias resistentes a betalactámicos al no tener Omp F, tienen una disminución en la penetración por Omp C y por contacto un mayor tiempo para degradar por la acción de betalactamasas.⁷
   El último mecanismo de resistencia para betalactámicos son las alteraciones en el sitio blanco, las proteínas que ligan penicilina (PBP). Las bacterias mutantes pueden producir una PBP con afinidad disminuida a una penicilina como la alteración de PBP2 a PBP2a que produce resistencia a la meticilina u oxacilina por su afinidad disminuida para este grupo de penicilinas.⁸

FARMACOCINÉTICA

La farmacocinética de las penicilinas es variable, ya que algunas tienen una buena absorción oral (amoxicilina), todas se distribuyen ampliamente y alcanzan buenos niveles tisulares y tienen penetración al sistema nervioso central cuando éste está inflamado, con una eliminación renal para la mayoría de las penicilinas. Las penicilinas naturales sólo pueden ser administradas por vía parenteral. La vía intravenosa es la que necesita la penicilina G, por alcanzar mejores niveles que con la vía muscular. La vida media de la penicilina G es de 30 minutos, por lo que se requieren dosis cada cuatro o seis horas. La penicilina procaínica y la benzatínica son dos preparados de administración intramuscular que se absorben de manera lenta alcanzando niveles bajos prolongados que pueden durar 24 horas (procaínica) o tres o cuatro semanas (benzatínica). Las penicilinas resistentes a penicilinasa pueden ser administradas por vía oral o intravenosa (oxacilina). Las aminopenicilinas son más estables en presencia de ácido gástrico por lo que son frecuentemente administradas por vía oral. La amoxicilina tiene una biodisponibilidad mayor

que la ampicilina. Las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas sólo se administran por vía parenteral por su pobre absorción oral.

TOXICIDAD

La alergia a la penicilina puede ocurrir entre 1 a 10% de los pacientes. Las reacciones pueden ser desde lesiones cutáneas maculopapulares hasta reacciones anafilácticas (0.004 a 0.015% de los pacientes). Los efectos adversos de la penicilina incluyen principalmente síntomas gastrointestinales como diarrea (20% con ampicilina, 5% amoxicilina, 40% en niños). Otros efectos adversos pueden presentarse como lesiones cutáneas, neutropenia e inhibición de la agregación plaquetaria. Raramente en pacientes que reciben dosis altas de penicilina G, en especial en presencia de insuficiencia renal, puede ocurrir encefalopatía o convulsiones. Otros efectos incluyen hipokalemia, hiperkalemia e hipernatremia, hepatitis y tromboflebitis.
   En ocasiones cuando el paciente tiene una infección con espiroquetas, la rápida destrucción y liberación de pirógenos provocan una reacción llamada de Jarisch- Herxheimer que se inicia dos horas después de administrar el medicamento y se manifiesta con fiebre, calosfrios, sudoración, taquicardia, taquipnea y mialgias.⁹

INDICACIONES

A pesar de la resistencia desarrollada a través del tiempo por el uso clínico de las penicilinas, éstas continúan siendo medicamentos importantes para el tratamiento de varias infecciones severas. La penicilina G intravenosa es la terapia más utilizada para el tratamiento de endocarditis infecciosa causada por estreptococos, enterococos y estafilococos susceptibles. La penicilina G es de utilidad también en el tratamiento de meningitis por N. meningitidis, por L. monocytogenes y S. agalactie. El desarrollo de resistencia a la penicilina G en S. pneumoniae y la producción de betalactamasas por H. influenzae limita la utilidad de este antibiótico para el tratamiento de meningitis causada por este tipo de bacterias hasta no conocer su susceptibilidad. En combinación la penicilina puede ser utilizada para el tratamiento de algunas infecciones causadas por anaerobios.
   Otros síndromes infecciosos que pueden ser tratados con penicilinas incluyen faringitis o amigdalitis por S. pyogenes, sífilis, infecciones en piel y sus estructuras, leptospirosis, borreliosis y actinomicosis

 

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

La estructura básica de las cefalosporinas consiste en un anillo de dihidrotiazina unido a un anillo betalactámico. Estos antibióticos betalactámicos se desarrollan a partir del descubrimiento de la cefalosporina C, compuesto con actividad contra E. coli, S. typhi y

S. aureus. Múltiples modificaciones incluyendo cambios en el grupo 7-acil, substituciones en la tercera posición del anillo de dihidrotiazina y la introducción del núcleo 2-amino-5-tiazolil, han dado múltiples variantes de cefalosporinas de gran uso clínico incluyendo cefalosporinas orales y cefalosporinas parenterales.

Como todos los antibióticos betalactámicos, las cefalosporinas impiden la síntesis de la pared celular bacteriana a través de la inactivación de una o varias proteínas que ligan penicilina.

Las cefalosporinas de uso parenteral pueden dividirse en cefalosporinas de primera generación con una mayor actividad contra cocos grampositivos (cefalotina), de segunda generación con mejor actividad contra bacilos gramnegativos, incluyendo anaerobios (cefoxitina), de tercera generación con mayor actividad contra bacilos gramnegativos incluyendo P. aeruginosa (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima) y de cuarta generación con actividad contra grampositivos y gramnegativos en especial bacterias productoras de betalactamasas tipo 1 (cefpirome, cefepime).

MECANISMOS DE ACCIÓN

Como todos los antibióticos betalactámicos, las cefalosporinas impiden la síntesis de la pared celular bacteriana a través de la inactivación de una o varias proteínas que ligan penicilina (PBP). Las cefalosporinas tienen que penetrar la superficie de la bacteria gramnegativa para unirse a una PBP. Muchas de las cefalosporinas parenterales en especial las cefalosporinas de tercera y cuarta generación tienen una mayor penetración a través de los canales porínicos, así como una mayor estabilidad para la hidrólisis producida por algunas betalactamasas (cefpirome, cefepime).

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Los mecanismos principales de

resistencia para las cefalosporinas son la disminución de la penetración y la producción de betalactamasas (cefalosporinasas) principalmente por bacterias gramnegativas. La resistencia producida por betalactamasas para cefalosporinas parenterales es un fenómeno complejo que incluye la inducción importante por cefalosporinas de primera y segunda generación de betalactamasas, la inducción de betalactamasas tipo 1, las estables dereprimidas y la producción de betalactamasas mediadas por plásmidos (TEM, SHV), que pueden ser de espectro limitado y las de espectro extendido; estas últimas afectan cefalosporinas de tercera generación.

FARMACOCINÉTICA

Las cefalosporinas parenterales pueden administrarse por vía intramuscular (ceftriaxona), a pesar de ocasionar algo de dolor, que puede reducirse con la administración simultánea de lidocaína, sin embargo la mayoría de las cefalosporinas parenterales son de administración intravenosa. La unión a las proteínas es variable y va desde 17% para ceftazidima hasta 95% para ceftriaxona. Las cefalosporinas parenterales penetran a la mayoría de los órganos o sistemas y líquidos tisulares. Las cefalosporinas de tercera generación tienen mayor penetración al sistema nervioso central

Las concentraciones en bilis son superiores para ceftriaxona. Las cefalosporinas parenterales son metabolizadas por el hígado y excretadas en sus formas originales o metabolizadas por los riñones.

TOXICIDAD

Las cefalosporinas parenterales producen frecuentemente tromboflebitis (1-5%), reacciones cutáneas (1-3%) y reacciones gastrointestinales como diarrea (2-5%), anormalidades en alaninoaminotransferasa (1-7%) y lodo biliar (ceftriaxona, 20-45%).

INDICACIONES

Las cefalosporinas parenterales en especial las cefalosporinas de tercera y cuarta generación son antibióticos de gran utilidad para el manejo de síndromes infecciosos graves. Las cefalosporinas de tercera generación como ceftriaxona y cefotaxima son los antibióticos de elección para el tratamiento inicial empírico de las meningitis comunitarias. La reciente aparición de resistencia a penicilinas y a cefalosporinas de tercera generación en S. pneumoniae dio lugar a la recomendación de añadir vancomicina como terapia

combinada empírica en el tratamiento inicial de una probable meningitis por S. pneumoniae.^10,11
   Las cefalosporinas de cuarta generación como cefpirome tienen una cobertura similar a las cefalosporinas de tercera generación contra patógenos meníngeos más una excelente penetración al sistema nervioso central, lo cual podría ser una terapia alterna en este síndrome.^12,13
   Las recomendaciones para la terapia inicial en casos de neumonía comunitaria grave incluyen el uso en combinación de una cefalosporina de tercera generación junto con un macrólido. Durante años las cefalosporinas de tercera generación con actividad contra P. aeruginosa se utilizaron como terapia empírica inicial para el tratamiento de cuadros de fiebre acompañada a neutropenia o una posible bacteremia adquirida en el hospital. Los recientes cambios en la etiología de las bacteremias nosocomiales con predominio de cocos grampositivos, así como la aparición de resistencia en bacterias gramnegativas nosocomiales limita el uso de las cefalosporinas de tercera generación en el tratamiento de estos cuadros para los que se podrían utilizar cefalosporinas de cuarta generación.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

Las cefalosporinas orales como las parenterales pueden ser clasificadas en tres grupos de acuerdo a su actividad antibacteriana. El primer grupo o de espectro antibacteriano limitado tiene actividad contra grampositivos, poca actividad contra S.aureus resistente a penicilina y ninguna actividad contra enterococos. El cefaclor y cefadroxil son dos cefalosporinas representativas de este grupo. El grupo 2 representado por cefuroxima tiene una mayor actividad que cefaclor contra bacilos gramnegativos, H. influenzae y continúa con la actividad de cefaclor contra cocos grampositivos. En el grupo 3 están todas las cefalosporinas de espectro

extendido representado por ceftibuten.
   Cuando la clasificación se basa en la estructura química se pueden incluir tres grupos más que incluyen el grupo 4 ó profármacos, el grupo 5 que incluye a cefixime y el grupo 6 donde se encuentran cefuroxima y cefetamet.

MECANISMOS DE ACCIÓN

Como todos los antibióticos betalactámicos las cefalosporinas orales inhiben la síntesis de peptidoglicán. La proteína que liga penicilina (PBP) más frecuentemente afectada por cefalosporinas orales es la PBPs3; la PBP1a, 1b y 2 son también PBP afectadas.

Las cefalosporinas orales comparten con otros antibióticos betalactámicos los mecanismos de resistencia.


Las cefalosporinas orales son antibióticos de primera elección para infecciones del sistema respiratorio.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Las cefalosporinas orales comparten con otros antibióticos betalactámicos los mecanismos de resistencia: producción de betalactamasas, disminución en la penetración a través de la membrana externa y alteraciones en las proteínas que ligan penicilinas. Algunas cefalosporinas orales tienen menor hidrólisis por algunos tipos de betalactamasas. Cefuroxima, cefetamet, cefixime y cefpodoxima tienen poca afinidad para betalactamasas tipo TEM-2 y OXA-1. Las betalactamasas producidas por K. oxytoca no afectan a cefixime y cefetamet. El ceftibuten no es hidrolizado por betalactamasas tipo TEM-3, SHV-2 y SHV-3. La cefpodoxima es más resistente a la hidrólisis por diversas betalactamasas producidas por E. cloacae, E. coli, y K. oxytoca que cefaclor, la hidrólisis es similar a la que tiene cefotaxima. El cefetamet tiene una actividad similar a cefotaxima, ceftazidima y aztreonam (betalactámicos parenterales) contra E. coli con producción de diferentes betalactamasas. Este antibiótico tiene una actividad superior contra enterobacterias productoras de betalactamasas tipo TEM y SHV, así como una mayor penetración a través de la membrana externa de diversas enterobacterias. Finalmente las alteraciones en las proteínas que ligan penicilina son más frecuentes como mecanismo de resistencia en cocos grampositivos que en bacilos gramnegativos.

FARMACOCINÉTICA

La dosis única del ceftibuten produce la concentración máxima superior a todas las cefalosporinas orales, le sigue el loracarbef y la cefpodoxima. Las concentraciones de ceftibuten son similares en niños que en adultos.

TOXICIDAD

La toxicidad de las cefalosporinas

orales es similar a la de las parenterales.

INDICACIONES

Las cefalosporinas orales son antibióticos de primera elección para infecciones del sistema respiratorio. Las cefalosporinas orales son frecuentemente utilizadas en el tratamiento de otitis media aguda.¹⁴ Las bacterias más frecuentemente involucradas en otitis media incluyen H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, S. pyogenes y S. aureus. Estas bacterias son reemplazadas por estafilococos coagulasa negativos y enterobacterias cuando la otitis es crónica y en esta situación los niveles de antibióticos en el líquido del oído medio son importantes para su esterilización. Los niveles de cefaclor se detectan rápidamente en el oído medio y son usualmente superiores a 1 mg/l.¹⁵ Los de ceftibuten, cefprozil y cefpodoxima usualmente son superiores a 1 mg/l, aunque existe un retraso en tiempo cuando se compara con los de cefaclor. En pruebas clínicas los porcentajes de curación de otitis media aguda comparando ceftibuten y cefaclor fueron idénticos.¹⁶ Resultados similares se obtienen con la administración de cefpodoxima y cefetamet.
    En ciertos grupos de pacientes la terapia de las faringoamigdalitis puede iniciarse con cefalosporinas orales con las que se obtienen resultados superiores a los que se ven con penicilina, donde pueden ocurrir fracasos hasta de 30%. En estudios de meta-análisis la curación bacteriológica de las cefalosporinas fue de 92% comparado con 84% con penicilinas.¹⁷ Otra infección del sistema respiratorio donde se utilizan cefalosporinas orales es la sinusitis maxilar aguda donde S. pneumoniae y H. influenzae son los patógenos más importantemente involucrados; en esta patología cefaclor, cefuroxima y cefpodoxima han sido de utilidad

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Las combinaciones más frecuentes incluyen la presencia de AAC(3)-I y II y AAC (3)-IV. Otra combinación es la asociación de producción de AAC(3)-II y AAC(6)-I, que confiere resistencia a gentamicna, tobramicina, netilmicina, kanamicina y amikacina. La presencia de AAC(3)-II confiere sólo resistencia a gentamicina, tobramicina y netilmicina.²⁷ AAC(6)-I puede asociarse con adenil/nucleotidiltransferasas ANT(2”) y provocar resistencia a gentamicina, tobramicina y kanamicina. En bacterias grampositivas, la enzima modificadora con función doble AAC(6)-I junto con una fosfotransferasa APH(2”) es la más frecuentemente encontrada en estafilococos resistentes a aminoglicósidos y producen resistencia a kanamicina y neomicina.

FARMACOCINÉTICA

Los aminoglicósidos se absorben pobremente después de su administración oral. En ocasiones raras (insuficiencia renal) la absorción gastrointestinal puede ser acumulativa y causar toxicidad. Para llegar a obtener niveles séricos y tisulares los aminoglicósidos tienen que administrarse por vía intramuscular o intravenosa. Estos se unen poco a proteínas séricas, por lo que su distribución en los líquidos intersticial y extracelular es amplia. Además penetran al líquido bronquial, esputo, líquido pleural, líquido sinovial y bilis (en ausencia de obstrucción). La penetración a tejido pulmonar es buena con mala penetración a próstata, hueso y sistema nervioso central. La eliminación es por los riñones a través de filtración glomerular.

TOXICIDAD

Fuera de la ototoxicidad y nefrotoxicidad, los aminoglicósidos

son antibióticos con pocas reacciones adversas o tóxicas. La ototoxicidad puede ocurrir en la variante auditiva o vestibular. Estas dos pueden presentarse solas o simultáneamente; la ototoxicidad es irreversible ya que estos compuestos inducen daño mitocóndrico en las células del vestíbulo, laberinto y células sensoriales. La toxicidad auditiva es bilateral y es difícil de reconocerla en fases tempranas.²⁸
    La toxicidad vestibular como la auditiva es también difícil de reconocer; algunos síntomas incluyen náuseas, vómitos, diaforesis, nistagmo y mareo; síntomas que pueden ser incapacitantes.²⁹
    La toxicidad auditiva o vestibular provocada por aminoglicósidos no es más frecuente con uno en especial y está relacionada probablemente a acumulación del medicamento y concentraciones mínimas elevadas.³⁰

INDICACIONES

Los aminoglicósidos como gentamicina, tobramicina, netilmicina, amikacina e isepamicina continúan siendo utilizados como complemento para una variedad de terapias combinadas; el uso en combinación en el manejo empírico del paciente febril y neutropénico o del paciente con una infección grave adquirida intrahospitalariamente, en la terapia en combinación contra bacterias multirresistentes como B. cepacia, S. maltophilia y enterococos su acción sinergística está comprobada.
   Los aminoglicósidos son básicos para el tratamiento de infecciones graves por enterococos como endocarditis en conjunto con un antibióticos betalactámico o vancomicina y son de importancia crucial en el manejo de la tuberculosis multirresistente.

Los cambios estructurales que aumentaron la potencia de la ciprofloxacina dieron lugar a compuestos como grepafloxacina, sparfloxacina y gatifloxacina.


Todas las quinolonas tienen una buena y rápida absorción después de su administración oral, obteniéndose concentraciones en sangre y en orina superiores a las CIM de la mayoría de los patógenos usuales.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

La primera quinolona, el ácido nalidíxico fue descubierto en 1962, un antibiótico con actividad consistente contra gramnegativos aeróbicos (CIM altas) pero con poca penetración tisular y niveles séricos bajos, lo que lo excluyó de convertirse en un antibótico para el tratamiento de infecciones sistémicas. A partir de esa fecha el desarrollo de este grupo de antibióticos se presentó lentamente hasta 1978 cuando aparece norfloxacina. En 1978 este compuesto tenía mayor potencia contra gramnegativos y alguna actividad contra grampositivos. Debido a su pobre absorción por vía oral y poca actividad contra Pseudomonas sp. el antibiótico fue recomendado sólo para infecciones urinarias. Fue al final de la década de los años setenta y el inicio de los años ochenta en que aparecen quinolonas con mejor absorción oral y mejor cobertura como: enoxacina (1979), pefloxacina (1979), ofloxacina (1981) y ciprofloxacina (1981). Los cambios estructurales han dado origen a quinolonas cuyo buen espectro de actividad, así como su perfil de seguridad y farmacocinético, las hace considerar como fármacos para ser empleados en el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos, infecciones de las vías urinarias incluida la pielonefritis, neumonías y otras.    Las quinolonas de reciente introducción tienen actividad contra una variedad de bacterias aeróbicas gramnegativas y grampositivas. Las quinolonas son agentes bactericidas contra enterobacterias, H. influenzae, N. gonorrhoeae, N. meningitidis y Moraxella catarrhalis. Las quinolonas recientes tienen actividad contra S. aureus y S. epidermidis, con menor actividad contra otros grampositivos como S. pneumoniae, S. pyogenes, estreptococos viridans y enterococos. La mayoría de las quinolonas inhiben a P. aeruginosa, en especial en orina y tienen actividad contra micobacterias como M. tuberculosis. Otros microorganismos susceptibles incluyen micoplasmas, chlamydia, legionellas y ureaplasmas.

 

MECANISMOS DE ACCIÓN

Las quinolonas inhiben la síntesis bacteriana de DNA y RNA. El sitio blanco es una topoisomerasa II o girasa del DNA.³¹ Las girasas del DNA son enzimas conocidas como DNA topoisomerasas presentes en todos los organismos; pero sólo la topoisomerasa II de las bacterias es el sitio blanco de las quinolonas, sin que estos antibóticos afecten células humanas. La actividad de las girasas del DNA es la de mantener al cromosoma en su conformación y reparar lesiones en el DNA que ocurren durante la replicación. Es evidente que la inhibición de estas enzimas produce el efecto bactericida de las quinolonas.³¹

MECANISMOS DE RESISTENCIA

La resistencia a quinolonas ocurre principalmente por cambios en la afinidad de las quinolonas a la subunidad gyr A. Los cambios en un solo aminoácido en la girasa del DNA debidos a una mutación del gen gyr A se asocian con resistencia. Estos cambios provocan aumentos en las concentraciones necesarias para producir un efecto bactericida o bacteriostático de 8-16 veces más.
    Otros mecanismos de resistencia pueden ocurrir por cambios en la permeabilidad. En las bacterias grampositivas las quinolonas atraviesan la pared celular e ingresan al citoplasma para llegar a su sitio blanco; en gramnegativos tienen una pared de lipopolisacáridos y canales porínicos para el ingreso de moléculas. La resistencia puede ocurrir cuando cambia la permeabilidad y cambios en la expresión de los canales porínicos.³² Otro mecanismo de resistencia a quinolonas aunque menos frecuente es a través de una bomba de expulsión, que es un proceso dependiente de energía que impide que el antibiótico se acumule intracelularmente.³³

FARMACOCINÉTICA

Todas las quinolonas tienen una buena y rápida absorción después de su administración oral, obteniéndose concentraciones en sangre y en orina superiores a las CIM (concentraciones inhibitorias mínimas) de la mayoría de los patógenos usuales.

Las quinolonas se distribuyen en todos los tejidos con concentraciones tisulares y plasmáticas por arriba de las CIM de las bacterias responsables de cuadros infecciosos. Las quinolonas tienen una vida media prolongada por lo que pueden administrarse cada 12 ó 24 horas. La absorción y concentración tienen una cinética linear, con aumento en las concentraciones en proporción directa a la dosis.
   Las quinolonas son metabolizadas por el hígado con eliminación urinaria y fecal de los metabolitos. La eliminación renal ocurre por filtración glomerular y secreción tubular y existe transporte activo de las quinolonas en el intestino.

TOXICIDAD

Los efectos tóxicos más comunes de las quinolonas incluyen náusea, dolor epigástrico, pirosis, cefalea, insomnio, mareo, agitación y fototoxicidad. Los efectos tóxicos son moderados, leves y de corta duración.³⁴ Otros efectos adversos probables son daño articular por depósito de cristales en especial en articulaciones y riñón. Las quinolonas tienen interacciones fármaco-fármaco importantes como por ejemplo con teofilina, cafeína y otras xantinas, inhibiendo

su depuración y con antiácidos que interfieren con la absorción de las quinolonas.

INDICACIONES

Debido a las concentraciones que se obtienen en orina con la mayoría de las quinolonas incluyendo tejido renal y prostático, estos antibióticos son en estas infecciones la terapia de elección tanto para infecciones complicadas, como no complicadas.^35,36 La eliminación hepática y el transporte activo intestinal ayudaron a que las quinolonas se convirtieran en la terapia de elección para la gran mayoría de las diarreas inflamatorias del adulto. Además la sensibilidad de Salmonella, Shigella, E. coli y otros patógenos intestinales hace que estos antibióticos sean una buena opción.³⁷ Las quinolonas son útiles para el tratamiento de infecciones de piel y sus estructuras en especial en combinación con clindamicina.³⁸ La buena penetración de las quinolonas a hueso ha sido una ventaja como terapia oral de las osteomielitis provocadas por gramnegativos y S. aureus.³⁹ Otras indicaciones importantes incluyen tuberculosis, infecciones respiratorias por gramnegativos y el uso en pacientes febriles y neutropénicos.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

Los antibióticos carbapenémicos
como imipenem y meropenem conocidos también como tienamicinas son antibióticos betalactámicos bicíclicos que comparten un núcleo carbapenem. La tienamicina original descubierta en 1975, tenía una buena estabilidad a la hidrólisis por betalactamasas, buena actividad antimicrobiana, pero gran inestabilidad en soluciones concentradas. El imipenem un derivado de la tienamicina no tenía la inestabilidad del compuesto original, pero se encontró que era metabolizado activamente por la dehidropeptidasa renal I. La asociación de cilastatina un inhibidor de la dehidropeptidasa renal con imipenem, dio como

resultado una combinación que se encuentra en uso clínico en la actualidad. El meropenem es estable a la acción de la dehidropeptidasa renal y puede ser administrado solo.⁴⁰
   Los dos carbapenémicos imipenemcilastatina y meropenem son los antibióticos betalactámicos con mayor y más amplia actividad antibacteriana. Los dos antibióticos actúan contra grampositivos, gramnegativos incluyendo P. aeruginosa, y anaerobios. Los carbapenémicos son activos contra S. aureus (CIM 90% 0.06), S. epidermidis (CIM 90% 0.5) cuando éstos son sensibles a oxacilina. Los S. pneumoniae resistentes a penicilina son sensibles a carbapenémicos, así como la mayoría de los enterococos.

La mayor toxicidad probable es aquella asociada a la producción de convulsiones.


 

Estos antibióticos son activos contra enterobacterias resistentes a otros betalactámicos como cefalosporinas. Los carbapenémicos tienen actividad contra H. influenzae.⁴¹ Imipenem y meropenem tienen actividad contra P. aeruginosa y Acinetobacter sp. La mayoría de los anaerobios son sensibles a estos antibióticos.⁴²

MECANISMOS DE ACCIÓN

Los carbapenémicos se unen a las proteínas que ligan penicilinas (PBP): PBP2, 1A, 1B, 3,4 y 5. La unión de carbapenémicos a las PBP causa inhibición del crecimiento bacteriano, inhibición de la división célular, pérdida de la biosíntesis de mucopéptidos de pared celular causando lisis celular.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Similar a otros betalactámicos las bacterias pueden convertirse en resistentes a carbapenémicos al alterar las proteínas que ligan penicilina (como PBP 4 y 5 en E. faecium), disminuir su ingreso a través de los orificios porínicos y a través de la producción de carbapenemasas. En términos generales estos compuestos no son muy susceptibles a la hidrólisis causada por la gran mayoría de las betalactamasas mediadas por plásmidos incluyendo las betalactamasas de espectro extendido. Estos antibióticos son inductores de la producción de betalactamasas mediadas por cromosomas. Las betalactamasas producidas por P. aeruginosa y aquellas producidas por S. maltophilia, B. fragilis, S. marcescens (zinc metalo-

betalactamasas) inactivan tanto el meropenem como el imipenem.⁴³

FARMACOCINÉTICA

Imipenem y meropenem tienen propiedades farmacocinéticas similares. Los carbapenémicos no se absorben por vía oral. Después de la administración intravenosa de 1 gramo, las concentraciones máximas son de 69 mg/l. Los carbapenémicos se distribuyen a todos los tejidos y líquidos corporales. La vida media es de una hora; 70% de los dos antibióticos se excreta por vía renal.

TOXICIDAD

La mayor toxicidad probable es aquella asociada a convulsiones. La inhibición de los receptores GABA con disminución de la neurotransmisión inhibitoria es el mecanismo de este fenómeno. El imipenem puede provocar convulsiones hasta en 1 a 7% de los casos con menores porcentajes para meropenem.⁴⁴ En ocasiones pueden ocurrir náuseas, vómitos, diarrea y flebitis.

INDICACIONES

Son útiles en el tratamiento de infecciones por bacterias multirresistentes incluyendo C. freundii y Enterobacter sp. Las infecciones por P. aeruginosa resistente a cefalosporinas como ceftazidima pueden ser tratadas con carbapenémicos. También se utilizan en infecciones intraabdominales graves donde participan bacterias gramnegativas y anaerobios y en pancreatitis necrotizante.

La actividad de aztreonam es exclusiva contra bacterias gramnegativas incluyendo P. aeruginosa.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

El aztreonam es el único miembro de esta clase de antibióticos betalactámicos. La actividad de aztreonam es exclusiva contra bacterias gramnegativas incluyendo P. aeruginosa. No tiene actividad contra bacterias grampositivas o anaerobios. Es activo contra

Enterobacteriaceae incluyendo aislados resistentes a otros betalactámicos y aminoglicósidos.

MECANISMOS DE ACCIÓN

El aztreonam como otros antibióticos betalactámicos se une a proteínas que ligan penicilina (PBP) impidiendo su función normal.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Este antibiótico es resistente a la hidrólisis producida por algunas betalactamasas.⁴⁵ Las bacterias que tienen betalactamasas inducibles pueden ser resistentes.

FARMACOCINÉTICA

El aztreonam sólo se administra por vía parenteral y de ésta la vía intravenosa es la más utilizada. La vida media es de dos horas, con unión a las proteínas de 56%; después de la administración intravenosa de 1 gramo se obtienen 90 microgramos por mililitro. Aztreonam penetra a la mayoría de los tejidos y se elimina por vía renal.

TOXICIDAD

Tiene la misma toxicidad que otros

antibióticos betalactámicos. Los pacientes alérgicos a penicilina o cefalosporinas no demuestran alergia a este compuesto. Los efectos adversos más frecuentes incluyen: flebitis, diarrea, náusea, vómitos y elevación de las aminotransferasas.

INDICACIONES

Usualmente se utiliza en combinación con otro antibiótico con actividad contra grampositivos. El aztreonam es una terapia adecuada cuando el paciente no puede recibir un aminoglicósido o una cefalosporina. Se utiliza en neumonías,⁴⁶ en combinación en infecciones mixtas intraabdominales/ginecológicas,⁴⁷ bacteremia por gramnegativos⁴⁸ y en infecciones urinarias.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

La eritromicina descubierta en 1952,
fue el primer macrólido de uso clínico. Los nuevos macrólidos roxitromicina, claritromicina y azitromicina tienen similitudes en la actividad antimicrobiana. Tienen actividad antimicrobiana en especial contra bacterias grampositivas incluyendo S. aureus oxacilina susceptible, S. pneumoniae, S. pyogenes y S. agalactie. La actividad contra gramnegativos incluye N. gonorrhoeae, N. meningitidis, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis y H. pylori. Los macrólidos tienen actividad importante contra legionella, chlamydia, micoplasma, ureaplasma y algunas micobacterias no tuberculosis.

MECANISMOS DE ACCIÓN

Todos los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas actuando sobre la función de los ribosomas. Se unen a la subunidad 50S del ribosoma en el sitio blanco específico que es la molécula 23S del RNA ribosómico. Promueven la disociación de tRNA-peptidílico del ribosoma durante

la fase de elongación.^49,50

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Las bacterias pueden desarrollar tres mecanismos de resistencia contra los macrólidos: alteración del sitio blanco, modificación enzimática del macrólido y mecanismo de transporte defectuoso. El mecanismo de resistencia más común es una modificación del rRNA 23S, con metilación de adenina provocando resistencia cruzada con el resto de los macrólidos, así como resistencia para lincosinamidas y estreptograminas, resistencia conocida como MLS.⁵¹ Esta resistencia puede ser cromosómica, plasmídica e inducible, mediada por genes conocidos como erm (metilación ribosómica de la eritromicina). La presencia de un nuevo gen, puede así mismo iniciar la producción de enzimas que pueden fosforilar, glicosilar o destruir el anillo lactona de los macrólidos.⁵² Finalmente las bacterias resistentes a macrólidos pueden ser resistentes a su ingreso, así como tener un sistema que elimina el antibiótico intracelularmente.⁵³

Son medicamentos de una excelente penetración intracelular, lo que explica su actividad clínica en infecciones intracelulares.


Los macrólidos son agentes útiles en forma inicial en una variedad de infecciones del sistema respiratorio, en especial en infecciones provocadas por C. pneumoniae, M. pneumoniae y Legionella sp.

FARMACOCINÉTICA

Estos compuestos son medicamentos que se administran por vía oral ya que tienen una buena absorción intestinal. No son inactivados por el ácido gástrico y tienen buena penetración tisular. Son medicamentos de una excelente penetración intracelular, lo que explica su actividad clínica en infecciones intracelulares. Estos antibióticos se excretan en bilis y en orina. Los macrólidos penetran a la mucosa de los senos maxilares, tejido pulmonar, amígdalas, oído medio, próstata y macrófagos, incluyendo los alveolares.

TOXICIDAD

Los principales efectos colaterales incluyen los gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. En ocasiones la eritromicina puede producir hepatotoxicidad en adultos así como ictericia colestásica.⁵⁴ Otros tipos de toxicidad incluyen ototoxicidad y reacciones alérgicas.

INDICACIONES

Los macrólidos son agentes útiles en forma inicial en una variedad de infecciones del sistema respiratorio, en especial en infecciones provocadas por C. pneumoniae, M. pneumoniae y Legionella sp. Son el tratamiento de elección para las infecciones causadas por estreptococo beta hemolítico cuando el paciente es alérgico a penicilina. Son utilizados en el tratamiento de algunos casos de otitis media, sinusitis y bronquitis. Son además la terapia de elección en el manejo de neumonías comunitarias en grupos de alto riesgo en asociación con una cefalosporina de tercera generación. Otros síndromes infecciosos que pueden tratarse con macrólidos incluyen infecciones de piel y sus estructuras con el uso de azitromicina, infecciones transmitidas por contacto sexual causadas por chlamydias, ureaplasmas o micoplasmas. La claritromicina o la azitromicina son terapia para enfermedad producida por Mycobacterium avium, H. pylori, toxoplasmosis y borreliosis.

La combinación de clindamicina con un aminoglicósido continúa siendo la terapia ideal para infecciones mixtas por anaerobios y aerobios.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

La clindamicina es activa contra gérmenes grampositivos y contra anaerobios. La combinación de clindamicina con un aminoglicósido continúa siendo la terapia ideal para infecciones mixtas por anaerobios y aerobios.⁵⁵ La clindamicina tiene actividad contra estafilococos (incluyendo aquellos productores de penicilinasa), S. pyogenes, S. pneumoniae (incluyendo aquellos resistentes a penicilina), S. bovis y estreptococos del grupo B, C y G. Para anaerobios la clindamicina tiene actividad contra el grupo Bacteroides fragilis, Actinomyces sp., Eubacterium sp., Lactobacillus sp., Peptostreptococcus, Provotella sp., Fusobacterium y Veillonella. Este antibiótico es activo contra C. trachomatis, Plasmodium, P. carinii y T. gondii. La clindamicina aumenta la opsonización y la fagocitosis de S. pyogenes

inhibiendo la producción de la síntesis de proteína M y mejora la fagocitosis de S. aureus y la producción de cápsula en S. aureus.⁵⁶ Así mismo impide la formación de “lodo” bacteriano (glicocálix), mecanismo importante para la adherencia de bacterias a cuerpos extraños y para la producción de osteomielitis y endocarditis. La clindamicina inhibe la producción de toxinas por estafilococos y estreptococos.⁵⁷ También inhibe la producción de betalactamasas por Enterobacter sp. y Pseudomonas aeruginosa.⁵⁸

MECANISMOS DE ACCIÓN

Inhibe la síntesis de proteínas al interferir con la función del ribosoma bacteriano al unirse a la subunidad ribosómica 50S. La clindamicina tiene un efecto principalmente bacteriostático y una actividad bactericida dependiente de concentración.⁵⁹

MECANISMOS DE RESISTENCIA

La resistencia es secundaria a una mutación cromosómica que altera el sitio blanco principal o a través de una modificación mediada por plásmidos o transposones del ribosoma 23S del RNA de la subunidad 50S.

FARMACOCINÉTICA

La clindamicina puede administrarse por vía oral, intramuscular e intravenosa. La vida media es de tres horas. Los niveles séricos máximos después de una dosis de 900 mg I.V. son de 15 µg/ml y de 11 µg/ml después de una dosis intravenosa de 600 mg. Penetra a la mayoría de los tejidos y los niveles en amígdalas, esputo, bronquios, pulmón, pleura, líquido pleural, apéndice y piel son superiores a los del suero. La clindamicina penetra rápidamente dentro de los leucocitos polimorfonucleares y se elimina por vía hepática.

TOXICIDAD

La toxicidad más importante es diarrea durante o después de la administración de la clindamicina. Esta ocurre en 19% de los

pacientes que reciben clindamicina. Es usualmente causada por un aumento en el número de C. difficile que producen toxina y pueden causar colitis pseudomembranosa. Otras reacciones tóxicas incluyen alergia con exantema hasta en 10% de los que la reciben.

INDICACIONES

Este antibiótco es el tratamiento de elección en el manejo de las infecciones por anaerobios. La clindamicina en combinación con un antibiótico que cubra gramnegativos aeróbicos es la terapia ideal en infecciones intraabdominales ya que éstas son siempre mixtas (anaerobios y aerobios). Es útil en el manejo de infecciones por estreptococos y por S. aureus. En ocasiones los estreptococos que producen faringitis pueden persistir, por la producción de betalactamasas por otros patógenos (anaerobios) que coexisten en la faringe o amígdalas; la clindamicina con su doble actividad ayuda a la curación de estos cuadros. Otras indicaciones principales incluyen actinomicosis, infecciones con S. pneumoniae (incluyendo penicilino resistente), toxoplasmosis y en combinación en el tratamiento de neumonía por P. carinii.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

El metronidazol es un compuesto activo contra protozoarios como T. vaginalis, amibas y giardias; tiene actividad importante contra gérmenes anaeróbicos incluyendo C. difficile. Además de su actividad antianaeróbica, es activo contra H.pylori.

MECANISMOS DE ACCIÓN

El metronidazol es reducido después de su penetración por un sistema de oxirreductasa de

piruvato-ferredoxina presente en los anaerobios. Durante este proceso se generan productos tóxicos que interactúan con el DNA causando lesiones y desestabilización provocando muerte celular.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

El mecanismo principal de resistencia es disminución en el sistema de oxirreductasas con el consecuente descenso en la reducción y producción de productos tóxicos. La resistencia a metronidazol es rara en anaerobios pero puede ocurrir en H. pylori.

Una terapia adecuada para infecciones anaeróbicas es en combinación con un amino-glicósido.

FARMACOCINÉTICA

El metronidazol tiene buena absorción después de su administración por vía oral. Puede ser administrado por vía intravenosa alcanzando niveles máximos de 13 µg/ml después de la administración de 500 mg. Únicamente se une en 1-20% a las proteínas. Penetra a todos los tejidos y líquidos corporales. El metronidazol es metabolizado en el hígado y sólo 6-18% es eliminado en orina.

 

TOXICIDAD

Los síntomas gastrointestinales son los más frecuentes incluyendo: dolor abdominal, anorexia y náuseas. Puede provocar pancreatitis y hepatitis.⁶⁰

INDICACIONES

Una terapia adecuada para infecciones anaeróbicas es en combinación con un aminoglicósido. El metronidazol es la terapia de elección para el manejo de las colitis por C. difficile. Puede ser utilizado para el tratamiento de infección por H.pylori.

La vancomicina es ototóxica y nefrotóxica

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

La vancomicina fue el primer antibiótico glicopéptido. Tiene actividad principal contra bacterias aeróbicas grampositivas. Es activa contra S. aureus (oxacilina sensible y resistente), estafilococos coagulasa negativos, S. epidermidis (oxacilina sensible y resistente), estreptococos, S. pneumoniae (penicilina-ceftriaxona sensible y resistente) y contra enterococos (incluyendo los gentamicina resistentes).

MECANISMOS DE ACCIÓN

La vancomicina daña la permeabilidad de membranas y la síntesis de RNA en conjunto con la inhibición de la formación de peptidoglicán el componente principal de la pared celular bacteriana.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

La resistencia a vancomicina ocurre cuando se produce una enzima que modifica el sitio blanco principal de la vancomicina de D-alanil-D-alanina a D-alanil-lactato. Existen genes de resistencia denominados VAN A, VAN B, VAN C, y VAN D como responsables de la resistencia a glucopéptidos. El gen VAN A es el más común y afecta tanto a vancomicina como a teicoplanina. Este gen de resistencia tiene la característica de ser plasmídico y sintetiza precursores del

peptidoglicán de la pared celular formando un pentapéptido en lugar de D-alanil-D-alanina lo que ocasiona una pobre afinidad del glucopéptido hacia este depsipéptido.⁶¹ El gen Van B afecta únicamente la actividad antibacteriana de vancomicina y respeta la de teicoplanina. Este gen es transferible, pero se encuentra en el cromosoma bacteriano. El gen Van C es similar al anterior ya que afecta únicamente a vancomicina, sin embargo no es inducible ni transferible y el último gen (gen D) es raro que se observe y afecta a ambos glucopéptidos.

FARMACOCINÉTICA

Este compuesto sólo se puede administrar por vía intravenosa. La vancomicina no se absorbe por vía oral. Penetra a hígado, riñón, bazo, pulmón y corazón. Es excretada sólo por los riñones.

TOXICIDAD

La vancomicina es ototóxica y nefrotóxica.⁶² La nefrotoxicidad es mayor con el uso de la vancomicina simultáneamente con aminoglicósidos, diuréticos y anfotericina B. La vancomicina puede producir una reacción dependiente de la dosis y de la velocidad de la administración intravenosa que consiste de prurito, enrojecimiento de cara, cuello, cabeza y tórax, asociada a cambios en la presión arterial conocida como el síndrome del hombre rojo.⁶³

El síndrome inicia inmediatamente después de la infusión de 1 gramo (80-90%) y en 10% de aquellos que reciben 500 mg de vancomicina. La reacción se detiene al suspender la infusión. En ocasiones el síndrome puede progresar para incluir disnea, mialgias y espasmos musculares.⁶⁴ Otro tipo de toxicidad por vancomicina incluye trombocitopenia, neutropenia y flebitis.

INDICACIONES

La vancomicina es el antibiótico de elección sólo para el tratamiento de infecciones causadas por cocos grampositivos multirresistentes como S.aureus oxacilina resistente, estafilococos coagulasa negativa oxacilina resistente y S. pneumoniae penicilina y ceftriaxona resistentes. En combinación con un aminoglicósido es el tratamiento de elección para infecciones causadas por enterococos.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

La teicoplanina es el segundo antibiótico glicopéptido introducido después de la vancomicina con la cual comparte estructura. La actividad de la teicoplanina se limita a bacterias grampositivas como la vancomicina.

MECANISMOS DE ACCIÓN

La teicoplanina inhibe la síntesis de pared celular impidiendo la polimerización de peptidoglicán al unirse a la terminal D-alanil-D-alanina del precursor.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

La resistencia a teicoplanina se produce cuando ocurren cambios en el sitio blanco principal.

FARMACOCINÉTICA

La administración intravenosa de 3

mg por kg producen niveles máximos de 53 mg/l. La teicoplanina tiene una vida media de 40-70 horas. Esta vida media prolongada es secundaria a la unión a proteínas en un 90% y una depuración renal lenta. La teicoplanina es excretada por vía renal.

TOXICIDAD

Los efectos adversos más frecuentes incluyen hipersensibilidad, anormalidades de laboratorio y hematológicas. La ototoxicidad, nefrotoxicidad y el síndrome del hombre rojo ocurren raramente.⁶⁵

INDICACIONES

Como la vancomicina, la teicoplanina sólo debe utilizarse para el tratamiento de infecciones causadas por cocos grampositivos multirresistentes.

El cloramfenicol puede producir reacciones adversas importantes.


El cloramfenicol puede ser utilizado como substituto de otros antibióticos cuando el paciente es alérgico.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

El cloramfenicol es un antibiótico bacteriostático, activo contra bacterias aeróbicas y anaeróbicas grampositivas con la excepción de S. aureus oxacilina resistente y enterococos. El cloramfenicol tiene actividad bactericida sólo contra S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis.⁶⁶ Este antibiótico tiene actividad contra algunos enterococos. Para bacilos gramnegativos aeróbicos la actividad del cloramfenicol es diversa; es activo contra brucella, shigella y salmonella y tiene buena actividad contra anaerobios gramnegativos como B. fragilis.

MECANISMOS DE ACCIÓN

El cloramfenicol interfiere con la síntesis microbiana de proteínas al unirse a la subunidad ribosómica 50S. La interferencia también ocurre en células humanas, lo que explica la toxicidad del cloramfenicol.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

El cloramfenicol puede ser acetilado por la enzima acetiltransferasa del cloramfenicol. Esta enzima es codificada por genes que pueden codificar resistencia para otros antibióticos.⁶⁷ Las bacterias que pueden desarrollar resistencia a través de la producción de la acetiltransferasa incluyen S. typhi, S. dysenteriae y Pasteurella sp. Otro mecanismo bacteriano de resistencia a cloramfenicol es la pérdida de la proteína bacteriana de la membrana externa responsable de la penetración intracelular del cloramfenicol.

FARMACOCINÉTICA

Este compuesto penetra a todos los tejidos y líquidos. La penetración

al sistema nervioso central es de 40 a 65% con o sin inflamación meníngea. Los niveles de cloramfenicol en el tejido cerebral son nueve veces más que las que ocurren en el suero. También penetra en macrófagos alveolares y leucocitos polimorfonucleares. La vida media del cloramfenicol es de 3-4 horas.

TOXICIDAD

El cloramfenicol puede producir reacciones adversas importantes que incluyen: el síndrome del niño gris en prematuros y recién nacidos caracterizado por vómitos, letargia, trastornos respiratorios, cianosis, distensión abdominal, hipotensión e hipotermia.⁶⁸ Este síndrome se puede encontrar en otras edades pediátricas y en adultos. La acumulación de este antibiótico activo no conjugado y sin excretar provoca una acidosis metabólica con producción exagerada de ácido láctico. Este compuesto puede producir daño hematológico secundario a mielosupresión relacionada a la dosis y raramente anemia aplástica.⁶⁹ En ocasiones puede ocurrir trombocitopenia, neuritis óptica y neurotoxicidad.

INDICACIONES

El cloramfenicol puede ser utilizado como substituto de otros antibióticos cuando el paciente es alérgico: contra H. influenzae cuando existe alergia a betalactámicos, en meningitis cuando el paciente es alérgico a betalactámicos, en absceso cerebral cuando el paciente no puede recibir betalactámicos o metronidazol, en el tratamiento de infecciones por Salmonella, en la terapia combinada contra E. faecium y en Ricketsiosis o Ehrlichiosis cuando el paciente es alérgico a tetraciclinas.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

Las tetraciclinas tienen actividad contra bacterias grampositivas, gramnegativas aeróbicas y anaeróbicas. Las tetraciclinas actúan contra Rickettsiae sp., Coxiella burnetti, Borrelia burgdorferi, Borrelia sp., T. pallidum, Treponema pertenue, Chlamydia sp., Mycoplasma pneumoniae, Plasmidium sp., E. histolytica y algunas micobacterias no tuberculosis. Las tres tetraciclinas con mejor actividad son: doxiciclina, minociclina y tetraciclina.

MECANISMOS DE ACCIÓN

Las tetraciclinas se unen de manera definitiva a la subunidad 30S ribosómica, provocando inhibición de la síntesis de proteínas. Para llegar a su sitio blanco las tetraciclinas tienen que penetrar la pared celular a través de poros o por un proceso de transporte.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

La resistencia a tetraciclinas ocurre cuando disminuye la penetración o cuando se forman proteínas que protegen al ribosoma de la unión de las tetraciclinas a su sitio blanco.⁷⁰ La disminución de la penetración de tetraciclina dentro de la célula bacteriana puede acompañarse de un mecanismo de egreso activo mediano por proteínas de membrana tipo Tet.

FARMACOCINÉTICA

La absorción después de su

administración oral es de 90-100% para doxiciclina y minociclina y de 75-80% para tetraciclina. La vida media es de 14-24 horas para doxiciclina, 11-26 horas para minociclina y de 6-12 horas para tetraciclina. La doxiciclina y la minociclina tienen una mayor unión a las proteínas que la tetraciclina (60-95%, 55-76% y 20-65%) respectivamente. Las tetraciclinas se acumulan en el sistema retículo-endotelial y se excretan por vía renal.

TOXICIDAD

Todas las tetraciclinas provocan efectos colaterales intestinales como dolor epigástrico, náusea, vómitos y anorexia. Las tetraciclinas pueden acumularse en hueso y dientes provocando una coloración amarilla-gris. Esta pigmentación está relacionada con la dosis, tiempo de dosificación y repetición del medicamento. Las tetraciclinas pueden producir fotosensibilidad, hiperpigmentación, hipersensibilidad cutánea, vértigo y seudotumor cerebral. Raramente las tetraciclinas pueden producir nefrotoxicidad o hepatotoxicidad.⁷¹

INDICACIONES

Las tetraciclinas son la terapia de elección en todas las rickettsiosis, en enfermedades producidas por Chlamydia, en infecciones por espiroquetas como la enfermedad de Lyme, en brucelosis (en combinación con un aminoglicósido), contra bartonellas, calimmatobacteria, vibrios y Pseudomonas pseudomallie.

El TMP se une a la reductasa del dihidrofolato impidiendo la transformación del ácido dihidrofólico en ácido tetrafólico.


La combinación de TMP-SMX puede ser utilizada para el tratamiento de algunas infecciones urinarias, otitis media y exacerbaciones de bronquitis crónica.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

La combinación de dos inhibidores de la síntesis de ácido dihidrofólico causan una actividad sinergística contra diferentes microorganismos. La combinación de trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) tiene actividad contra grampositivos y gramnegativos. La resistencia a TMP-SMX en estreptococos es menor a 10%, para S. pneumoniae 10-40%, S. aureus 5-40%, E. coli 10-20%, Proteus sp. 30-50%, Klebsiella 30-50% y Enterobacter 10-60%. Estos porcentajes limitan su uso para el tratamiento de muchos síndromes infecciosos comunes y se reserva su uso en países como México para situaciones especiales.

MECANISMOS DE ACCIÓN

SMX inhibe la síntesis de ácido dihidroptérico compitiendo con el ácido p-aminobenzoico. El TMP se une a la reductasa del dihidrofolato impidiendo la transformación del ácido dihidrofólico en ácido tetrafólico. Este bloqueo enzimático secuencial es lo que le da a TMP-SMX su actividad antimicrobiana.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Algunas bacterias resistentes a TMP-SMX tienen disminución en la permeabilidad al compuesto. Junto con este mecanismo de resistencia existe un mecanismo de egreso intracelular. En ocasiones la resistencia es secundaria a una producción excesiva de ácido p-

aminobenzoico o cambios mutacionales en la reductasa del dihidrofolato impidiendo la unión de TMP en su sitio blanco.

FARMACOCINÉTICA

La absorción oral es mayor de 85%. La vida media es de 10-12 horas. TMP-SMX tiene una buena distribución a todos los tejidos y líquidos corporales. El compuesto se elimina principalmente por orina.

TOXICIDAD

Náusea, vómitos y diarrea ocurren en 0.6 a 4% de los pacientes. Los efectos hematológicos sólo se observan en terapia prolongada en paciente desnutridos, alcohólicos o en mal estado general por enfermedad de base crónica. Otros efectos colaterales incluyen hiperbilirrubinemia en el recién nacido, hepatitis, cefalea, confusión, depresión y daño renal pasajero.
   Las lesiones dermatológicas que ocurren como toxicidad a TMP-SMX incluyen: eritema tóxico, eritema nodoso, eritema multiforme, urticaria, síndrome de piel escaldada, dermatitis exfoliativa, urticaria, vasculitis y fotodermatitis.

INDICACIONES

La combinación de TMP-SMX puede ser utilizada para el tratamiento de algunas infecciones urinarias, otitis media y exacerbaciones de bronquitis crónica. Su principal uso en la actualidad es en el tratamiento de las neumonías por Pneumocystis carinii.