REMIFENTANIL

 1.      Antecedentes

El clorhidrato de remifentanilo (anteriormente denominado G187084B), es un agonista selectivo de los receptores de opioides, que posee una unión de tipo metil-éster que lo hace susceptible al metabolismo de las esterasas de la sangre y de otros tejidos. El remifentanilo es el primer miembro de un grupo de fármacos conocido como Opioides Metabolizados por las Esterasas. Este tipo de opioides pueden ser metabolizados por las esterasas inespecíficas, lo que hace que su vida media sea corta y que su efecto sea breve. El metabolito ácido producido por la lisis del enlace tipo éster, el GR90291X, es aproximadamente 4600 veces menos potente que el remifentanilo (1).

El remifentanilo (base de 5 mg) se suministra como polvo liofilizado en frascos y debe ser reconstituido antes de la administración intravenosa. Después de reconstituido, el remifentanilo es estable durante 24 horas a temperatura ambiente. Se ha demostrado que las soluciones de remifentanilo pueden administrarse en la misma línea de infusión que la solución glucosada al 5%, al igual que con el Ringer lactado (1, 2).

Remifentanilo ha sido sometido a un extenso programa de pruebas preclínicas y actualmente se utiliza para inducir y mantener la anestesia y para el tratamiento inmediato del dolor postoperatorio.

1.1      Resultados de los Estudios Preclínicos

La farmacología del opioide remifentanilo, ha sido estudiada in vitro e in vivo. Los resultados de estos estudios indican que:

1)     los efectos del remifentanilo están mediados por los receptores

2)     la naloxona antagoniza los efectos del remifentanilo

3)     la potencia del remifentanilo es similar a la de los compuestos del grupo de la 4-anilidoperidina como el fentanilo, el sufentanilo y el alfentanilo, pero la duración del efecto del remifentanilo es mucho menor que la de estos compuestos y:

4)     No existe evidencia de que el medicamento se acumule después de la administración repetida de bolos o infusiones prolongadas de remifentanilo (3 ) .

Se han realizado estudios in vivo para evaluar las características farmacológicas generales del remifentanilo y para buscar reacciones adversas. Los resultados de estos estudios demuestran que:

1)     el remifentanilo es un opioide potente de corta acción, que tiene un perfil hemodinámico similar al de otros opioides del grupo de la 4-anilidoperidina, pero que la duración de su efecto es muy breve

2)     los efectos cardiovasculares del remifentanilo parecen ser mediados predominantemente, si no es que exclusivamente, por receptores de opioides y:

3)     no hay interacción entre el remifentanilo y la succinilcolina ( 3 ).

También se ha estudiado la farmacocinética del remifentanilo. Los resultados de los estudios de excreción realizados en ratas, ratones y perros han demostrado que el metabolito GR90291X se excreta principalmente por el riñón. En los perros, la eliminación de una dosis intravenosa de remifentanilo es de tipo bifásica, siendo la vida media de 0.7-0.8 minutos en la primera fase y de 3.8-8.3 minutos en la fase terminal. En ratas y conejos, la administración repetida de remifentanilo por vía I.V. no ocasionó acumulación del medicamento (4, 5, 6).

Además, los estudios de toxicidad reproductiva realizados con el remifentanilo, no contraindican la inclusión de mujeres en edad fértil en los estudios clínicos de este agente.

Mecanismo de acción de los opioides.

La ocupación del receptor m por el opioide, produce una modulación de la proteína G (PG) y una disminución en la actividad de la  adenilciclasa (AC), lo que finalmente, se manifiesta como disminución en la producción de AMPc. Por otro lado, la activación del receptor m favorece la salida de K y la hiperpolarización celular. Tanto la disminución de AMPc, como la salida aumentada de K, conducen a una captación disminuida de Ca que se traduce como una disminución importante de los niveles de Ca intracelular (Ca) i.

1.1.2   Resultados de los estudios clínicos

Hasta el 1º de junio de 1996, 4,000 personas entre pacientes y voluntarios sanos, han recibido inyecciones intravenosas o infusiones de remifentanilo como parte de los estudios clínicos de Fase I, II, IIIA y IIIB. La evaluación farmacocinética y farmacodinámica del remifentanilo durante el programa de estudios de Fase I, demostró que el fármaco tiene una vida media muy corta y que el inicio y final de su efecto es muy rápido. Ya han sido concluidos todos los estudios de Fase I, II y III. La información clínica de importancia del Programa de Desarrollo Clínico es la siguiente:

Perfil Farmacocinético:

La farmacocinética del remifentanilo después de la administración en bolo a pacientes sometidos a cirugía, se ha descrito usando un modelo de tres compartimientos. La depuración total (60-65 ml/min./Kg.) y el volumen de distribución durante el equilibrio (300-500 ml/Kg.), son independientes de la dosis (2, 5, 15 o 30 m g/Kg.). La vida media en las tres fases es de 0-5, 2-4 y 8-20 minutos, respectivamente. El tercer compartimiento contribuye con menos del 1% del área bajo la curva, por lo que no es clínicamente significativo. La farmacocinética del principal metabolito del remifentanilo, el GR90291X, es independiente de la dosis de remifentanilo administrada. La vida media del GR90291X fue de 88-137 minutos. Las características farmacocinéticas del remifentanilo administrado en infusión continua son consistentes con las observadas después de la administración de bolos del medicamento.

Recuperación de la Depresión Respiratoria:

Fue posible administrar bolos únicos de remifentanilo de 1.0 mg/Kg. e infusiones continuas de 0.1 mg/Kg./min. hasta por 4 horas, a voluntarios masculinos sanos sin que apareciera depresión respiratoria (SaO2 <90%, frecuencia respiratoria < 8 respiraciones por minuto). Después de administrar una infusión continua de 4 horas de duración, la recuperación de la respuesta respiratoria a la hipercarbia ocurre de manera más rápida y menos variable al suspender la infusión de remifentanilo que la observada con el alfentanilo (5-15 minutos contra 5-90 minutos). Así mismo, después de administrar una infusión continua de 3 horas asistida por computadora (ICAC) de remifentanilo o alfentanilo, la recuperación de la respuesta respiratoria a la hipercarbia fue mas rápida y menos variable después de administrar remifentanilo (4-45 minutos) que después de alfentanilo (49-285 minutos) (5).

Respuestas Hemodinámicas:

El remifentanilo produce los efectos hemodinámicos (bradicardia e hipotensión) típicos de los opioides potentes. El inicio del efecto es muy rápido y el intervalo de tiempo para observar el efecto máximo es muy breve. Los efectos de depresión hemodinámica son más notorios cuando se usa simultáneamente con el isofluorano que cuando se usa con N2O. Los efectos hemodinámicos pueden ser revertidos rápidamente por medio de medicamentos adrenérgicos y anticolinérgicos y frecuentemente se resuelven solos, en pocos minutos, aun sin tratamiento. El pre-tratamiento con glicopirrolato atenúa los efectos hipotensores del remifentanilo administrado con isofluorano (5, 7).

Recuperación de la Anestesia:

La recuperación de la anestesia es rápida cuando el remifentanilo se administra con N2O. La mayor parte de los pacientes ventilan espontáneamente en <8 minutos. Se han administrado infusiones continuas de remifentanilo en dosis de 2 ug/Kg./min. por lapsos de hasta 12 horas.

No libera histamina

No se advirtieron cambios en la concentración sérica de histamina después de administrar bolos de remifentanilo de hasta 30 m g/Kg. (5)

Eventos Adversos

Como el remifentanilo es un agonista m - opioide, las reacciones adversas son similares a las que ocurren con los derivados de la 4-anilidoperidina (fentanilo, sufentanil y alfentanilo) incluyendo: depresión respiratoria, bradicardia, hipotensión y rigidez muscular.

La rigidez muscular es un efecto que se ha observado con el uso de grandes dosis administradas en bolos (>2 m g/Kg.) o en infusión (>0.2 m g/Kg./min.), aun sin el uso simultáneo de un bloqueador neuromuscular. La rigidez muscular se resuelve rápidamente con la administración de succinilcolina u otro bloqueador neuromuscular de acción breve, como los usados rutinariamente durante la intubación endotraqueal. Las medidas de apoyo ventilatorio usadas en la actualidad, son suficientes para prevenir que haya episodios de hipoxia. Algunos casos de rigidez muscular han ocurrido cuando el remifentanilo se usa como analgésico postoperatorio. La mayoría de los casos han ocurrido poco tiempo después de administrar un bolo rápido de remifentanilo o después de incrementar la velocidad de infusión. No se recomienda el uso de bolos de remifentanilo para el control del dolor postoperatorio.

Si espera a que el paciente se recupere rápidamente de la anestesia con remifentanilo, pueden ocurrir los siguientes eventos: dolor, ansiedad o agitación, taquicardia o hipotensión. Si no se lava la línea de administración I.V. al terminar la infusión de remifentanilo, puede desarrollarse apnea, rigidez de los músculos del tronco, depresión respiratoria y  pérdida de la conciencia  (5, 7).

Se debe contar en todo momento con un antagonista de opiáceos como la naloxona, para usarlo como antídoto en el tratamiento de la depresión respiratoria si se considera necesario. Los efectos de bradicardia e hipotensión del remifentanilo se han contrarrestado con el uso de agentes anticolinérgicos (atropina) y adrenérgicos (nor adrenalina).

 

 

 

BIBLIOGRAFIA.

1.         James Michael K, M.D. Remifentanil and anaesthesia for the future.  Exp. Opin. Invest. Drugs 1994; 3 (4): 331 - 340.

2.         Rosow Carl, M.D., Ph.D. Remifentanil: A unique Opioid Analgesic Anesthesiology, V 79, No 5, Nov 1993.

3.         Taimage D. Egan, M.D., Harry J.M. Lemmens, M.D. Pierre Fiset M.D., David J. Hermann, Pharm.D. The Pharmacokinetics of the New Short-acting Opioid Remifentanil (GI87084B) in Healthy Adult Male Volunteers. Anesthesiology, V 79, No 5, Nov 1993.

4.         Peter S.A. Glass, FFA (SA), David Hardman, MD, Yochiro Kamiyama, MD. Preliminary Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of an Ultra-Short-Acting Opioid: Remifentanil (G187084B). Anesth Analg 1993; 77: 1031 - 40.

5.         Semir K Gupta, BD Jemerson, RJ Fragen, RL Batenhorst and KT Muir. Pharmacokinetics (Population and two-stage Methods) and Concentration-Effect relationship of Remifentanil in surgical patients. Pharmaceutical Research, 1991 11 (supl 10) S-434.

6.         M Salmenpera, MD, D Wilson, MD, CC Hugh jr, MD, PhD. Anesthetic potency of the opioid G187084B, in dogs. Anesthesiology V77, No3A, Sept. 1992.

7.         Egan TD MD, Minto C MD, Lemmens HJ MD, Muir KT PhD, Remifentanil versus Alfentanil Comparative Pharmacokinetics. Anesthesiology V 81, No.3A, Sept 1994.

8.         A Kapila MBChB, E Lang MD, P Glass MB ChB. MAC Reduction of Isofluorane by Remifentanil. Anesthesiology V 81 No.34 Sept.1994. A 378.

9.         RJ Fragen, MD. ,GI Randel, MD. , ES Librojo, RN., BD Jamerson Pharm. D. The interaction of Remifentanil and Propofol to prevent response to tracheal intubation and the start of surgery for outpatient knee arthroscopy. Anesthesiology V 81 No.34 Sept. 1994 A 376.

Dr. Gerardo J. Martínez Malibrán